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医用免疫学电子书
第一章 绪论--免疫学发展简史
免疫学是一门新兴的学科。它是研究机体免疫系统的组织结构和生理功能的科学。免疫系统的重要生理功能就是对“自己”和“非己”抗原的识别及应答。免疫系统在免疫功能正常的条件下,对“非己”抗原产生排异效应,发挥免疫保护作用,如抗感染免疫和抗肿瘤免疫。但在免疫功能失调的情况下,免疫应答可造成机体组织损伤,产生过敏性疾病。如打破对自身抗原的耐受,则可对自身抗原产生免疫应答,出现自身免疫现象,或造成组织损伤,就发生了自身免疫病。因此免疫系统以它识别和区分“自己”和“非己”抗原分子的能力,起着排导和维持自身耐受的作用。运用免疫学理论和方法对相关疾病进行预防、诊断和治疗的研究也是当代免疫学研究中的重要领域。免疫系统是机体的一个重要的功能系统,担负着免疫防御、免疫监视与免疫自稳的功能。人类应用免疫学方法预防传染病的历史,可以追溯到16世纪中国医学家用人痘苗预防天花的伟大实践。此后,免疫学经历了经典免疫学时期、近代免疫学时期,从本世纪60年代起进入了现代免疫学的发展阶段。
第一节 免疫学的经验时期
对人体免疫功能的认识首先从抗感染免疫开始。我国医学家通过对天花病长期临床实践过程中,对天花病的预防积累了丰富的经验,并创造性地发明了用人痘苗预防天花病的方法。这在天花病毒发现之前,在医学科学尚未发展之时,实是一项伟大贡献,也是认识机体免疫性的开端。
人痘法始于何时说法不一,但据我国医书考证,认为人痘法的文字记载见于宋真宗时代,即公元11世纪。但大量医书证明我国直到明代隆庆年间即公元16世纪人痘法才有重大改进。在《种痘心法》中记载有时苗和种苗之分,并认为后者更为安全可靠。在清代,即公元17世纪已在我国推广应用。
在17世纪,不但我国实行人痘苗预防天花而且也引起邻国的注意,并很快地传入了俄国、朝鲜、日本、土耳其和英国等国家。无疑,人痘法为以后英国医生Jenner发明牛痘苗和法国免疫学家Pasteur发明减毒疫苗都提供了宝贵经验。
第二节 经典免疫学时期
这一时期起始于18世纪末至20世纪中。其特点是人们对免疫功能的认识从人体现象的观察进入了科学实验时期。它的发展是与微生物学的发展密切相关的,并成为微生物学的一个分支。这一时期内的重要成就如下述。
1.牛痘苗的发明 继人痘苗之后,免疫学的一个重要发展首推牛痘苗的发明。它不但弥补了人痘苗的不足,并且可在实验室大量生产,于1804年传入我国后很快代替了人痘苗。
牛痘苗的发明应归功于英国医生Jenner,他观察到挤奶女工在患过牛痘后不易得天花病的事实后,通过对牛痘苗人体的长期实验,确证接种牛痘苗后可以预防天花,并对人体无害。在1793年发表了他的牛痘苗著作,为人类传染病的预防开创了人工免疫的先声。
2.减毒疫苗的发明 免疫学的发展自Jenner发明牛痘苗之后,停滞了将近一个世纪。进入19世纪后微生物学在法国免疫学家Pasteur和德国细菌学家Koch 等人的努力下得到了迅速发展。在方法学上创造性地解决了细菌的分离培养,从而能获得纯种细菌,为人工菌苗的制备创造了条件。Pasteur更有意识的研究获得减毒菌株的方法,通过系统的科学实验,终于发现了应用物理、化学以及生物学方法可获得减毒菌株。
在1881年 Pasteur应用高温培养法获得了减毒株,从而制备了炭疸菌苗。其后他又将狂犬病毒在兔体内经连续传代获得了减毒株,从而制备了炭疸菌苗。巴氏减毒菌苗的发明为实验免疫学建立了基础。
3.抗毒素的发明 德国学者Behring和日本学者北里于1890年在Koch研究所应用白喉外毒素给动物免疫,发现在其血清中有一种能中和外毒素的物质,称为抗毒素。将这种免疫血清转移给正常动物也有中和外毒素的作用。这种被动免疫法很快应用于临床治疗。Behring于1891年应用来自动物的免疫血清成功地治疗了一个白喉患者,这是第一个被动免疫治疗的病例。为此他于1902年获得了诺贝尔医学奖。
4.补体的发现 19世纪末,继抗毒素之后,又限快发现了免疫溶菌现象。Pfeiffer(1894)用新鲜免疫血清在豚鼠体内观察到对霍乱弧菌的溶菌现象。Bordet发现如将新鲜免疫血清加热60℃30分钟可丧失溶能力。他认为在新鲜免疫血清内存在二种不同物质与溶菌作用有关。一种对热稳定的物质称为溶菌素即抗体,有特异性,另一种对热不稳定的物质,可存在于正常血清中,为非特异性成分,称之为补体。它具有溶菌或溶细胞作用,但这种作用必需有抗体存在才能实现。
5.血清学方法的建立 在抗毒素发现以后的10年中,相继在免疫血清中发现有溶菌素、凝集素、沉淀素等特异性组分,并能与其相应细胞或细菌发生反应。其后将多种不同的特异性反应物质统称之为抗体。将能引起抗体产生的物质统称之为抗原,自此建立了抗原、抗体的概念。在此期间建立了各种体外检测抗原、抗体反应的血清学技术如沉淀反应、凝集反应、补体结合反应等方法,为病原菌的鉴定和血清抗体的检查提供了可靠的方法。从而大大有助于传染病的诊断学和流行病学调查,而动物免疫血清的制备又开创了被动血清疗法。
6.免疫化学的研究 抗体发现后一方面对临床医学的诊断、治疗和预防起到了巨大的推动作用;另一方面对抗原、抗体的理化性质,抗原和抗体反应特异性的化学基础等问题引起了人们的极大兴趣,逐渐形成了免疫化学的研究领域。
免疫化学研究初期首先从Landsteiner(1910)等人应用偶氮蛋白的人工结合抗原,研究抗原-抗体反应特异性的化学基础开始的。Heidelberger等人用肺炎球菌荚膜多糖抗原进行了抗原和抗体反应的定量研究。Marrack(1934)提出了关于抗原抗体反应格子学说,从理论上解释了血清学反应象。Tiselius和Kabat(1938)建立了血清蛋白电泳技术,从而证明了抗体活性存在于血清丙种球蛋白部分,其后建立了分离纯化抗体球蛋白的方法为抗体理化性质的进一步研究建立了基础。此后研究的重点转向对抗体分子的结构与功能的研究。
在40年代还建立了蛋白质抗原性分析的新方法,如Elek、Oudin及Ouchterlony等人建立的凝胶扩散法。Grubar(1953)等人建立的免疫电泳技术促进了对蛋白质抗原性的免疫化学分析,从而发现了抗体分子的不均一性。使抗体的纯化遇到了困难,因而对抗体分子结构与功能的研究进展缓慢,直到免疫生物学的进一步发展,对抗体分子不均一性有了本质的了解,改进了研究材料,才使抗体分子结构与功能研究取得了重大进展。
7.抗体生成理论的提出 Ehrlich在Behring工作的基础上创造性地提出了关于抗体产生的学说。在1897年他首先提出了抗体生成的侧链学说,也是受体学说的首创者。他认为抗毒素分子存在于细胞表面上,当外毒素进入体内后与之特异结合,并刺激细胞产生更多的抗毒素分子,自细胞表面脱落入血流即是抗毒素。他的学说在当时未能得到大多数免疫学家的支持,并遭到一些学者的责难,致使他的学说长期淹没无闻。
在30年代Haurowitz等人认为抗体分子的结构是在抗原直接影响下形成的,并提出了抗体生成的模板学说(template theory)。在分子遗传学的影响下Pauling等人又进一步对模板学说进行了修正,认为抗原是通过干扰胞核DNA而间接影响下形成的,并提出了抗体生成的模板学说(tenplate theory)。在分子遗传学的影响Pauling等人又进一步对模板学说进行了修正,认为抗原是通过干扰胞核DNA而间接影响抗体分子的构型,提出了间接模板学说。总之这一学说不承认产生抗体的细胞在其膜上具有识别抗原的受体,而是以抗原为主导,决定了抗体的特异结构。这一学说主宰了以后近30年的免疫学进展。它比较片面地强调了抗原对机体免疫反应的作用,而忽视了机体免疫反应的生物学过程。回避了机体免疫反应的基本生物学规律棗“自己”与“非己”的识别作用,从而忽视了对免疫生物学应有的重视与研究。直到细胞系选择学说提出后才使免疫学又有了新的进展。
第三节 近代免疫学时期
由于在免疫学发展的早期形成了牢固的抗感染免疫的概念,以及模板学说的影响,使人们对机体免疫性的认识存在片面性,也使免疫学的进一步发展受到束缚。把机体免疫反应性视为单纯的化学过程,还是生物学过程?机
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